新潟大学腎・膠原病内科学分野教授の成田一衛氏らは、日本人血液透析患者における中等度～重度瘙痒症の新たな治療選択肢として期待される選択的κ-オピオイド受容体作動薬difelikefalinの有効性と安全性を第Ⅱ相ランダム化比較試験で検討。difelikefalin 0.5μg/kgを週3回、8週間にわたり静脈内投与した群では、プラセボ群に比べて有意な瘙痒の改善が認められたとJAMA Netw Open（2022 ;5 :e2210339）に発表した。
0.5μg/kg以上で有意な痒みスコア改善
同試験では、2019年2月1日～10月22日に国内94施設において、中等度～重度そう痒症〔24時間で最も強く感じた痒みの評価尺度（NRS）の週間平均スコア4点以上、スコア範囲0（痒みなし）～10（最も強い痒み）〕を有する血液透析患者247例（平均年齢64.5歳、男性75％）を登録。プラセボ群（63例）、difelikefalin 0.25μg/kg群（61例）、同薬0.5μg/kg群（61例）、同薬1.0μg/kg群（62例）に1：1：1：1でランダムに割り付けて8週間治療した（週3回、透析終了時に透析回路から静脈内投与）。主要評価項目は週間平均NRSスコアの治療開始後8週間の変化量とした。
解析の結果、主要評価項目の調整後平均変化量はプラセボ群で－2.86〔標準誤差（SE）0.29〕、difelikefalin 0.25μg/kg群で－2.97（同0.29）、0.5μg/kg群で－3.65（同0.30）、1.0μg/kg群で－3.64（同0.30）だった。プラセボ群と比べ、difelikefalin 0.5μg/kg群（調整後平均差－0.80、95％CI －1.55～－0.04、P＝0.04）、1.0μg/kg群（同0.78、－1.54～－0.03、P＝0.04）で有意な改善が認められた。
痒み関連QOLなども改善
治療開始後8週時点の副次評価項目についても、difelikefalin 0.5μg/kg群と1.0μg/kg群で有意な改善が認められた。
週間平均NRSスコアが3点／4点以上改善した患者の割合は、プラセボ群の50％／36％に対しdifelikefalin 0.25μg/kg群で53％／34％、0.5μg/kg群で60％／51％、1.0μg/kg群で57％／43％だった。
白取の重症度基準に基づく痒みスコア（24時間の日中および夜間の痒みの程度をスコア0～4で評価、高スコアほど強い痒み）は、プラセボ群と比べてdifelikefalin 0.5μg/kg群（調整後平均差－0.31、95％CI －0.60～－0.02、P＝0.04）、1.0μg/kg群（同－0.31、－0.60～－0.02、P＝0.03）で有意に低下した。
痒み関連QOLの評価では、治療開始後8週時点におけるSkindex-16 Scale（スコア範囲0～6、高スコアほど重度のQOL低下）の調整後週間平均スコアがdifelikefalin 0.5μg/kg群で－27.79（SE 2.05、95％CI －31.83～－23.74）、1.0μg/kg群で－22.69（同2.04、－26.71～－18.68）。同時点の5-D Itch Scale〔痒みの5要素（持続期間、程度、経過、発生部位、痒みによる障害）を評価〕の調整後週間平均スコアがdifelikefalin 0.5μg/kg群で－6.5（SE 0.4、95％CI －7.2～－5.8）、1.0μg/kg群で－6.8（同0.3、－7.5～－6.2）だった。
また、患者の全般印象評価（PGIC）で最上位の「極めて改善」と評価した患者の割合も、プラセボ群（17.7％）と比べてdifelikefalin 0.5μg/kg群（37.3％）、1.0μg/kg群（31.7％）で多かった。
有害事象の大半は軽度で早期回復
有害事象の発現率は用量依存性に上昇し、プラセボ群の67％と比べてdifelikefalin 0.25μg/kg群で72％、0.5μg/kg群で77％、1.0μg/kg群で85％だった。ほとんどの有害事象は軽度で治療の比較的早期に発生し、投与中断・中止に至ることなく改善した。また、difelikefalinへの依存性は認められなかった。
傾眠やめまいなどの中枢神経系の有害事象は、プラセボ群の5％に対し、difelikefalin 1.0μg/kg群で10％と高頻度に見られた。なお、0.25μg/kg群では3％、0.5μg/kg群で5％とプラセボ群と同等だった。また、薬物に関連した重篤な有害事象として、0.5μg/kg群で意識状態の変化、1.0μg/kg群で小腸閉塞が報告されたが、これらの例はいずれも投与中止後に回復した。
以上を踏まえ、成田氏らは「difelikefalin 0.5μg/kgは日本人血液透析患者における中等度～重度瘙痒症をプラセボに比べて有意に改善した。0.25μg/kgでは十分な効果が認められず、臨床推奨用量は0.5μg/kgとすべきである」と結論している。
