デルマニアのブログ

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とある皮膚科医のブログです。

実験段階の薬が腎臓病治療に大きな前進をもたらす? 透析が時代遅れの治療法になる可能性も

 実験段階にある腎臓病の治療薬「BI 690517」によって腎障害により悪化した尿中マーカーが有意に改善することが、米ワシントン大学腎臓病学臨床教授のKatherine Tuttle氏らが実施した同薬の第2相臨床試験で示された。慢性腎臓病CKD)患者にBI 690517を投与したところ、主に肝臓で作られるタンパク質であるアルブミンの尿中濃度の低下が認められたという。詳細は、「The Lancet」に12月15日掲載された。尿中アルブミン濃度は長年にわたって腎臓病の進行度を評価するための指標として使用されている。Tuttle氏は、現行の診療を変え得る「かなりインパクトがある研究結果だとわれわれは考えている」と話す。

 米国腎臓財団(NKF)によると、腎臓には体内から老廃物を排出する、体内のミネラルのバランスを維持する、血圧を正常に保つ、などの重要な機能があるが、これらの機能が失われるとCKDの状態になる。CKDは心臓病や糖尿病などのほかの慢性疾患に関係することも多い。また、CKDが進行して透析が必要となる人も多い。

 Tuttle氏らの説明によると、体内ではアルドステロンと呼ばれるホルモンがナトリウムカリウムの量を調節し、血圧を安定化させる役割を果たしている。しかし、アルドステロンが過剰に分泌されるとこのプロセスに異常が生じ、腎臓病の進行が加速する。

 厄介なのは、腎臓病に対する標準的な薬剤であるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬とアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ARB)を長期投与すると、アルドステロンが増加する傾向がある点だ。Tuttle氏は、「アルドステロンが腎臓や心臓の炎症や線維化の大きな要因の一つであることは、数十年前から分かっている。だが、アルドステロンを治療の標的とすることは極めて難しかった」とワシントン大学ニュースリリースで説明している。

 今回報告された臨床試験は、まず、ACE阻害薬またはARBを使用中で、推算糸球体濾過量eGFR)が30~90mL/分/1.73m2未満、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)が200~5,000mg/g未満、血清カリウム値が4.8mmol/L未満のCKD患者714人を、新しいクラスの糖尿病治療薬の一つであるエンパグリフロジン(商品名ジャディアンス)、またはプラセボを8週間投与する群にランダムに割り付けた。次いで、714人中586人(平均年齢63.8歳、男性67%)を、3カ月半にわたってBI 690517を1日当たり3mg、10mg、20mgのいずれかの用量で投与する群とプラセボを投与する群にランダムに割り付けた。

 Tuttle氏らの説明によると、アルドステロンの産生量を抑制する作用を持つBI 690517のような薬剤は、高カリウム血症のリスクを高める可能性があるが、エンパグリフロジンはその作用に対抗することができるという。「このことが、腎保護の強化におけるBI 690517の有効性を、このクラスの薬剤の使用の妨げとなっていた重大な副作用を抑えながら検証する機会をもたらしてくれた」と同氏は言う。

 その結果、BI 690517の10mgと20mgが投与された患者では臨床的に意義のあるUACRの低下(30%以上の低下)が認められた(10mg:−39%、20mg:−37%)。一方、BI 690517とエンパグリフロジンが投与された患者でも、同様に臨床的に意義のある尿中アルブミン濃度の低下が認められた。高カリウム血症の発生率は、プラセボ群と比べてBI 690517群で高かったが(プラセボ:6%、BI 690517 3mg:10%、10mg:15%、20mg:18%)、そのほとんどは軽度であった。

 Tuttle氏は、注意深さを保ちつつも、「透析を必要とする患者の75%が糖尿病または高血圧性腎臓病に罹患している。認知度やアクセス、治療可能な段階での検出といった部分がうまくいけば、同薬によって透析が時代遅れの治療法になる可能性がある。そのような未来は、手の届くところまで来ている」との展望を示している。

HPV自己検査キット郵送:子宮頸がん検診受診率への影響は?

 米国で女性3万1355例(平均年齢45.9歳)を対象に、郵送でのヒトパピローマウイル(HPV)自己採取キット提供による子宮頸がん検診受診率の改善効果を無作為化試験で検討。郵送方法はキットを直送するダイレクトメール方式または要請に基づき送付するオプトイン方式とし、通常ケア(患者への検診予定通知+臨床医への電子医療記録上の通知)+教育(検診に関する教育資料の提供)も行った。主要評価項目は6カ月以内の検診完了とした。

 intention-to-treat解析の結果、検診遵守者の6カ月以内の検診完了率は、教育のみ群(47.6%)に比べダイレクトメール群(61.7%)とオプトイン群(51.1%)で高かった。検診受診遅延者の検診完了率は、教育のみ群(18.8%)に比べダイレクトメール群(35.7%)で高く、検診受診歴不明者では教育のみ群(15.9%)に比べオプトイン群(18.1%)で高かった。

 

 

 本論文は、ヒトパピローマウイルス(HPV)自己検査キットを用いた子宮頸がんスクリーニングの有効性を調査したランダム化比較試験であり、HPVスクリーニングへの適切なタイミングでのアクセスを向上させる戦略の重要性を示している。

 実際の医療システムにおける、より効果的な仕組みの実装に関する知見を提供しているものとして有益だと考えた。

 子宮頸がんの予防と早期発見には定期検診が重要であることは明らかであるが、推奨通りのタイミングで受診する女性ばかりではない。米国では、子宮頸がんと診断された女性の半数以上がガイドライン推奨の検診期限を過ぎているとされる。また、新型コロナウイルス感染症COVID-19パンデミックの影響によって定期検診受診率が低下したという報告もある。

 そのような中で、適切なタイミングでの子宮頸がん検診受診率をどのようにして上げるのかは、公衆衛生上の大きな課題である。単に検診の案内や啓発資料を郵送しても効果の低い層がいることは事実であり、本論文では、そのような観点で以下の結果を示しており、社会実装のために有益な情報だと考えられるだろう。

 なお、HPV自己検査は、医師による採取と同等の感度と特異度を有していることが先行研究で明らかとなっている。

  • 推奨期限を過ぎた女性においても、推奨期限内の女性においても、HPV自己検査キットを同封することで検診受診率が向上した
  • 特に、推奨期限を過ぎた女性に対しては、選択的申込制ではなく直接的な郵送がより効果的だった

 日本と米国では子宮頸がん検診の推奨や仕組みに違いがあり、特に日本ではHPV自己検査が広く推奨されていない。このため、本研究結果をそのまま日本に応用することには注意が必要だが、日本でも子宮頸がん検診の受診率の低さは長年問題視されており、本研究で得られたような知見を活かした施策を積極的に検討することは重要だろう。

 既得権益が新規施策の検討や導入を妨げることがないよう願いたい。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

薬剤性過敏症症候群、国際的コンセンサスを策定

 薬剤性過敏症症候群(DRESS:Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)の重症度評価と治療に関する国際的なコンセンサスを策定する研究結果が、スイス・チューリヒ大学病院のMarie-Charlotte Bruggen氏らにより報告された。DRESSは、発現頻度は低いものの、死に至る可能性もある重症薬疹の1つである。研究グループはRAND/UCLA適切性評価法(デルファイ変法)を用いて100項目について検討を行い、93項目について合意形成に至った。著者は、「DRESSはさまざまな特徴を有する重度の皮膚有害反応を呈する薬疹で、臨床医は診断と治療管理に難渋する。今回のコンセンサスは、DRESS患者の診断、評価、治療を支援するものであり、将来的なガイドライン開発の基礎となるはすだ」と述べている。JAMA Dermatology誌2024年1月1日号掲載の報告。

 研究グループは、DRESS患者の診断、重症度評価、治療に関する国際的なコンセンサスを策定することを目的に、デルファイ変法を用いて各国の専門家による検討を行った。DRESSの専門家57人に参加を呼び掛け、54人が2022年7~9月に実施された調査に参加。DRESSのベースライン診断、重症度評価、急性期および亜急性期の治療管理に関する100項目を評価した。合意形成の基準は、デルファイ変法(1点[きわめて不適切]~9点[きわめて適切])による評価の中央値が7点以上かつ見解不一致指数(disagreement index)が1点未満と定義した。

 主な結果は以下のとおり。

・第1回の適切性評価において、82項目について合意形成が得られた。
・第2回評価で13項目が改訂・評価され、最終的に、全体で93項目の合意形成が得られた。
・専門家らは、基本的な診断法や重症度評価、臓器固有のさらなる研究について合意した。
・また、肝臓、腎臓、血液の関与の程度とその他臓器の損傷に基づく重症度評価(軽症、中等症、重症)について合意した。
・DRESSの重症度に応じた治療管理の主な方針に関しても合意した。
・DRESS患者の急性期後のフォローアップおよびアレルギー検査に関する一般的推奨事項も策定された。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

米国皮膚科学会がにきび治療ガイドラインを改訂

 米国皮膚科学会(AAD)が、2016年以来、改訂されていなかった尋常性ざ瘡(にきび)の治療ガイドラインを改訂し、「Journal of the American Academy of Dermatology(JAAD)」1月号に公表した。本ガイドラインの上席著者で、AADの尋常性ざ瘡ガイドラインワークグループの共同議長を務める米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院皮膚科のJohn Barbieri氏は、「今回のガイドラインには、新しい外用治療薬と経口治療薬に関する内容が含まれている」と述べている。

 このガイドラインは、新たに実施したシステマティックレビューの結果を踏まえて2016年のガイドラインを改訂したもの。その主な内容として、エビデンスに基づく18項目の推奨事項と、にきびの管理に有益と考えられる実践(グッドプラクティス)に関する5つの声明が提示されている。

 18項目の推奨事項のうち、「強い推奨」とされたのは7項目あり、その内容は以下の4点にまとめられる。
・皮膚上のアクネ菌を抑制する効果がある外用過酸化ベンゾイルの使用。
・毛穴の詰まりを改善し、炎症を軽減するためのアダパレン、トレチノイン、タザロテン、トリファロテンなどの外用レチノイドの使用。
・細菌と炎症レベル低減のための外用抗菌薬、またはドキシサイクリンなどの経口抗菌薬の使用。
・上記の全ての薬剤を必要に応じて併用すること。

 また、グッドプラクティスに関する5つの声明は、以下の通りである。
・にきびの管理には、それぞれの薬剤の作用機序を考慮した併用療法が推奨される。
・経口抗菌薬の使い過ぎは薬剤耐性菌の出現や抗菌薬関連の合併症発生につながり得るため、限定的な使用にとどめるべきである。
・経口抗菌薬は、過酸化ベンゾイルなどの他の局所療法薬と併用することで薬剤耐性菌出現のリスクを低減させることができる。
・大きいにきびや結節がある患者に対しては、炎症と痛みを早く和らげるためにコルチコステロイドの注射療法が勧められる。
・上記の外用薬や経口薬が奏効しない重症患者に対しては、イソトレチノインによる治療を検討する。

 最後に、AADが「条件付き」とし、ケースバイケースで医師の判断に委ねた推奨事項として、以下のものがある。
・治療薬の候補には、にきびを誘発している可能性があるホルモンを標的とするクラスコテロンクリームもある。また、経口避妊薬スピロノラクトンなどのホルモン治療薬もホルモンバランスを原因とするにきびの治療に役立つ可能性がある。
サリチル酸クリームは毛穴の詰まりを解消し、皮膚の角質を除去する効果がある。
・アゼライン酸クリームは、毛穴の詰まりを解消し、細菌を死滅させ、にきび跡のシミを薄くする効果が期待できる。
・経口のミノサイクリンまたはサレサイクリンは、にきびに関連する皮膚の細菌と戦い、炎症を和らげる効果が期待できる。

 このほかAADは、ケミカルピーリング、レーザー、光治療器、マイクロニードルなどによるにきび治療を推奨するには、裏付けとなるエビデンスが少な過ぎると述べている。また、食習慣の改善、ビタミンや植物性製品などの代替療法を支持するエビデンスも不足しているとしている。さらに、ブロードバンド光治療、強力パルス光治療、アダパレン0.3%ゲルの使用は非推奨とされた。

 Barbieri氏はAADのニュースリリースの中で、「われわれは、にきび患者の抱える懸念に取り組み、最善の治療法を決めるために努力を重ねてきた結果、これまで以上に多くの選択肢を患者に提供することができた。これと同じくらい重要なこととして、皮膚科医は、これらの治療選択肢の全てにアクセスできるようにしておくべきだ」と述べている。HealthDay News 2024年2月2日)

https://www.healthday.com/health-news/skin-health/dermatologists-group-offers-latest-guidance-on-acne

(参考情報)

Abstract/Full Text

https://www.jaad.org/article/S0190-9622(23)03389-3/fulltext

ニボルマブ、切除不能な進行・再発上皮系皮膚悪性腫瘍の効能追加承認/小野・BMS

 小野薬品工業ブリストル マイヤーズ スクイブは2024年2月9日、小野薬品が、ニボルマブ(商品名:オプジーボ)について、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍に対する効能又は効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。

 今回の承認は、慶應義塾大学病院主導の下、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍患者を対象に、ニボルマブの有効性および安全性を検討した医師主導治験(NMSC-PD1試験:KCTR-D014)の結果に基づいたもの。

 同試験における中央判定奏効率は19.4%(6/31例、95%信頼区間:7.5〜37.5)を示し、主要評価項目を達成した。同試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、既報と同様であった。

アトピー性皮膚炎薬ジファミラスト、好塩基球のIL-4産生阻害で効果

 東京医歯大ほか、研究成果は、「Journal of Investigative Dermatology」にオンライン掲載

 

2021年承認のPDE4阻害薬、治療効果の詳細メカニズムは不明だった

 東京医科歯科大学は10月13日、アトピー性皮膚炎の治療薬ジファミラストが希少な免疫細胞である好塩基球からのインターロイキン4(IL-4)産生を阻害することで、マウスモデルの症状を改善していることを突き止めたと発表した。この研究は、同大高等研究院炎症・感染・免疫研究室の髙橋和総大学院生、三宅健介特任助教、伊藤潤哉大学院生、烏山一特別栄誉教授と人体病理学分野の大橋健一教授ら、北里大学医学部免疫学単位の島村雛乃大学院生、末永忠広教授との研究グループによるもの。研究成果は、「Journal of Investigative Dermatology」にオンライン掲載されている。

 アトピー性皮膚炎は、慢性的、持続的なかゆみや湿疹を特徴とする慢性皮膚疾患。特に、30歳台までの有病率が約10%と高く、患者のQOL低下や医療費負担の増加が社会的に問題となっている。アトピー性皮膚炎の病態には未だ数多くの不明点が残されているが、最近の研究からIL-4などの2型サイトカインが皮膚炎症状に大きく関与していることが明らかになってきた。アトピー性皮膚炎の治療は、保湿剤などを用いたスキンケア、抗ヒスタミン薬の内服、ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏などを用いた抗炎症療法が中心だったが、最近炎症に関わる原因分子そのものを標的とした医薬品による治療が可能になってきた。

 PDE4は細胞の機能を制御するサイクリックAMPの分解酵素PDE4阻害薬であるジファミラストは、細胞内でPDE4によるサイクリックAMPの分解を阻害することで、細胞内のサイクリックAMPの濃度を上昇させ、炎症細胞からの炎症性サイトカインの分泌を抑える作用を持つと考えられている。特に、アトピー性皮膚炎では臨床研究の結果、軽症から中等症のアトピー性皮膚炎患者に対するPDE4阻害薬の有効性が認められ、2021年にジファミラストが治療薬として承認された。しかし、アトピー性皮膚炎においてPDE4阻害薬がどのような細胞を標的として治療効果を示しているのかはよくわかっていない。そこで、アトピー性皮膚炎マウスモデルを用い、ジファミラストの標的細胞について検討を行った。

希少な免疫細胞「好塩基球」からのIL-4産生阻害でアトピー性皮膚炎改善

 研究グループは、まずアトピー性皮膚炎マウスモデルに対するジファミラスト軟膏の効果を検討。マウスの耳にハプテンであるオキサゾロンを毎日塗布することでアトピー性皮膚炎を引き起こした。炎症が顕著となった時点(炎症誘導の4日後)からジファミラスト軟膏を毎日塗布したところ、肉眼像が改善され、皮膚における炎症細胞の数も減少。以上から、ジファミラスト軟膏はアトピー性皮膚炎マウスモデルに対して治療効果を持つことが解明された。

 続いて、ジファミラストの塗布により炎症を起こした皮膚におけるIL-4の量が減少することを見出した。そこで、ジファミラスト軟膏の治療効果は皮膚におけるIL-4産生を抑制することによるためではないかと考え、IL−4欠損マウスを用いた実験を行った。その結果、ジファミラスト軟膏の治療効果はIL-4欠損マウスでは見られなくなることがわかった。

 さらに、同モデルにおけるIL-4の産生細胞を検討。希少な免疫細胞である好塩基球が、皮膚における主要なIL-4産生細胞であることがわかった。そこで、好塩基球を除去したマウスや好塩基球特異的にIL-4を欠損したマウスを用いてジファミラストの効果を検討したところ、これらのマウスでもジファミラストの治療効果は認められないことがわかった。以上から、ジファミラストは好塩基球からのIL-4産生を抑制することでアトピー性皮膚炎への治療効果を示すことが解明された。

ジファミラスト、ERKシグナル経路を一部抑制で好塩基球からのIL-4産生を抑制

 最後に、研究グループはジファミラストが好塩基球によるIL-4の産生を直接阻害するのかを試験管内で検討。その結果、ジファミラストはさまざまな刺激により活性化した好塩基球からのIL-4産生を抑制することが明らかになった。さらに、RNAシーケンス解析により、ジファミラストを添加した好塩基球の遺伝子発現を網羅的に解析したところ、ジファミラストはERKシグナル経路を一部抑制することで好塩基球からのIL-4産生を抑制することが示唆された。

好塩基球がアトピー性皮膚炎の有望な治療標的となる可能性

 研究グループは、ジファミラストが好塩基球からのIL-4の分泌を阻害することでアトピー性皮膚炎を改善していることをマウスモデルにより解明した。今回の研究はマウスモデルを用いた知見だが、実際のアトピー性皮膚炎患者の皮膚でも、好塩基球が浸潤していることが報告されている。このことから、患者においても今回の研究と同様のメカニズムによってジファミラストの皮膚炎症が改善されている可能性が十分考えられるという。同研究から、ジファミラストによる治療効果に希少細胞である好塩基球が関与する可能性が提示された。このことは、臨床におけるジファミラストの適用を考える上でも重要な知見となると考えられる。さらに、同研究から、好塩基球や好塩基球の産生する分子がアトピー性皮膚炎の有望な治療標的となることが示唆され、今後の開発の伸展が期待される、と研究グループは述べている。

 

 

アトピー/乾癬、外用PDE4iは安全かつ有効

アトピー性皮膚炎/尋常性乾癬における外用PDE4阻害薬の有効性を検討

 

本論文では、アトピー性皮膚炎(70例、女性52.9%)と尋常性乾癬(34例、男性58.8%)の患者を対象に、外用PDE4阻害薬の有効性および安全性を第2a相二重盲検無作為化試験で検討している。軽症ないし中等症のアトピー性皮膚炎(体表面積の5-20%)または尋常性乾癬(体表面積の5-15%)を有する18-70歳の患者を対象に、PDE4阻害薬を含む製剤と含まない製剤(コントロール)で比較した。主要評価項目は、アトピー性皮膚炎の症状と面積を評価するEASI総スコアおよび乾癬の症状と面積、部位を評価するPASIスコアのベースラインから6週時点までの変化率(CFB)とした。

 結果として、6週時点で、PDE4阻害薬群ではコントロール群に比べEASI(最小二乗平均CFB:-74.9% vs. -35.5%、差-39.4%、90%CI -58.8~-20.1、P<0.001)およびPASI(CFB:-4.8 vs. 0.1、差-4.9、同-7.0~-2.8、P<0.001)スコアが有意に改善した。試験治療下の有害事象の発現率は、アトピー性皮膚炎尋常性乾癬ともに、コントロール群と比較して同程度であり、有意な副作用は認められなかった。

 PDE4阻害薬は、炎症細胞内のサイクリックAMP (cAMP)を上昇させることで炎症性遺伝子発現を抑制し、抗炎症性遺伝子発現を促進する。既に日本ではジファミラストが発売されており、今回の論文でも外用PDF4阻害薬の有効性と安全性が報告された。

日常臨床への生かし方

 アトピー性皮膚炎アレルギー炎症を抑える外用薬は、ステロイド外用薬が中心である。ステロイド外用薬を適切に使用すれば、副作用を少なくして炎症を抑えることができる。しかし、ステロイド外用薬は免疫細胞以外に皮膚の細胞などにも作用することから、皮膚の菲薄化や毛細血管の拡張などが問題となる。その意味で、PDE4阻害薬の外用薬の出現およびその外用薬の種類が増えてくることで、アトピー性皮膚炎治療の選択肢が増え、部位別の塗布も可能になってくると考えられる。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov