結節性痒疹への月1回vixarelimabで用量依存的に症状改善

背景　結節性痒疹（PN）は、激しい痒みと結節形成を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患であり、患者のQOLに大きな影響を及ぼす。症状と疾患の進行の両方に対処する効果的な治療法には、いまだ満たされていないニーズがある。

目的　中等症から重症のPN参加者を対象に、月1回投与のvixarelimabの有効性、安全性、耐容性、および薬物動態を評価すること。

デザイン、設定、および参加者　この二重盲検（DB）プラセボ対照第2b相ランダム化比較試験は、2020年12月1日から2023年8月24日まで米国、カナダ、欧州、アジアの72施設で実施された。本研究には、医師によって診断された少なくとも6カ月以上の罹患期間があり、中等症から重症の痒みを有する18歳から80歳の男女の参加者が含まれた。データ解析は2023年10月から2024年3月まで行われた。

介入　16週間の二重盲検期間中、参加者は4群にランダムに割り振られた。すなわち、vixarelimab 540 mg（高用量群）、vixarelimab 360 mg（中用量群）、vixarelimab 120 mg（低用量群）、またはプラセボである。vixarelimabおよびプラセボは、4週間ごとに皮下投与された。36週間の非盲検継続投与の期間中に、全ての参加者はvixarelimab 360 mgを2週間ごとに投与された。

主要なアウトカムおよび指標　主要なアウトカムは、最悪の痒み数値評価尺度（WI-NRS）のベースラインから16週時点の変化率、WI-NRSが16週時点で4ポイント以上減少した参加者の割合、およびPN治験責任医師による全般的評価（PN-IGA）で16週時点に0または1のスコアを達成した参加者の割合とした。

結果　ランダム化された190名の参加者のうち、189名が治験薬の投与を1回以上受けた（vixarelimab群141名、プラセボ群48名）。114名（60.3％）が女性、75名（39.7％）が男性で、平均年齢（標準偏差）は55.4（13.8）歳であった。高用量vixarelimab群に47名、中用量群に47名、低用量群に47名、プラセボ群に48名が割り振られた。vixarelimabは全用量で、16週時点の平均WI-NRSスコア（標準誤差）がプラセボと比較して有意に減少した［高用量－56.2％（4.84）、中用量－51.0％（4.83）、低用量－33.0％（4.86）、プラセボ群－14.5％（4.76）］。臨床的に意義のあるポイント以上のWI-NRS減少は、プラセボ群の8名（16.7％）に対してvixarelimabの高用量群31名（66.0％）、中用量群29名（61.7％）、低用量群14名（29.8％）が達成した。PN-IGAスコアが0または1となった割合も、vixarelimab群で高かった［高用量群18名（38.3％）、中用量群14名（29.8％）、低用量群7名（14.9％）、プラセボ群5名（10.4％）］。試験期間中に致命的または重篤な薬剤関連の有害事象は報告されず、二重盲検期間中に重篤な治療関連の有害事象は観察されなかった。

結論および関連性　この第2b相ランダム化比較試験でvixarelimabは、PN患者に対して良好な安全性プロファイルとともに、迅速かつ持続的で用量依存的な臨床的有用性を示した。

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帯状疱疹ワクチン、認知症予防だけでなく進行も抑制か／Cell

　認知症の発症と進行には神経炎症が関連しており、神経向性ウイルスが認知症の発症や進行の一因となっている可能性が指摘されている。今年に入って、帯状疱疹ワクチンが認知症発症を予防する可能性があるとの報告1）があったが、同じ米国・スタンフォード大学の研究グループが、帯状疱疹ワクチン接種と軽度認知障害発症、さらにすでに認知症を発症した人の死亡リスクとの関連について調査を行い、結果がCell誌オンライン版2025年12月2日号に掲載された。

　研究者らは、ウェールズのプライマリ診療所の電子カルテのデータから1925年9月1日～1942年9月1日生まれの30万4,940例を抽出、うち認知障害歴のない28万2,557例を軽度認知障害（MCI）発症リスクの解析対象とし、すでに認知症と診断された1万4,350例を認知症関連死亡の解析対象とした。ウェールズでは帯状疱疹ワクチン接種プログラム開始時にワクチンの数に限りがあったため、開始直後に80歳の誕生日を迎えた人は1年間ワクチン接種対象となったのに対し、直前に誕生日を迎えた人は生涯にわたって対象外となり、ワクチン接種率に大きな差が出たことを利用し、接種資格の有無と、実際の接種の有無で比較した。

　主な結果は以下のとおり。

・フォローアップ中にMCI発症リスク解析対象の7.3％（2万712例）がMCIと診断された。ワクチン接種資格あり群（資格あり群）ではMCI発症が1.5パーセントポイント減少し、実際にワクチンを接種した群（接種群）は3.1パーセントポイント減少した。
・認知症関連死亡解析対象の49.1％（7,049例）が認知症関連で死亡した。資格あり群では認知症関連死が8.5パーセントポイント低下し、接種群は29.5パーセントポイント減少した。全死亡率においても資格あり群は6.5パーセントポイント、接種群は22.7パーセントポイント低下した。
・MCI発症リスクおよび認知症関連の死亡リスク低減効果は、女性において有意差が認められた。一方で男性では統計学的な有意差は認められなかった。
・認知症の病型別では、混合型認知症において、ほかの認知症（アルツハイマー型や血管性）よりも相対的な効果が高い傾向が示唆された。

　研究者らは「この研究は、帯状疱疹ワクチンが、早期のMCIから認知症の最終段階である死亡に至るまで、認知症のリスクと進行を抑制する可能性を示した初のエビデンスである。今回は生ワクチンが対象だったが、近年では組み換えワクチンが普及しており、これらが同様の認知保護効果を持つかは今後の研究で明らかにする必要がある。また本研究は、交絡因子や制度的バイアスの可能性は完全には排除できず、今後の大規模ランダム化比較試験が待たれる」とした。

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アトピー性皮膚炎患者に最適な入浴の頻度は？

　アトピー性皮膚炎患者にとって入浴は判断の難しい問題であり、毎日の入浴が症状の悪化を引き起こすのではないかと心配する人もいる。こうした中、新たなランダム化比較試験で、入浴の頻度が毎日でも週に1～2回でも、入浴がアトピー性皮膚炎の症状に与える影響に違いはないことが明らかになった。

　この試験を実施した英ノッティンガム大学臨床試験ユニットのLucy Bradshaw氏は、「アトピー性皮膚炎の人でも自分に合った入浴頻度を選べることを意味するこの結果は、アトピー性皮膚炎の症状に苦しむ人にとって素晴らしい知らせだ」と述べている。この臨床試験の詳細は、「British Journal of Dermatology」に11月10日掲載された。

　アトピー性皮膚炎は、皮膚の水分保持力の低下や外的刺激や病原体から体を守る力（バリア機能）の低下により、皮膚の乾燥、かゆみ、凹凸などが生じる疾患である。今回の試験では、438人のアトピー性皮膚炎患者（16歳未満108人）を対象に、入浴の頻度が症状に与える影響が検討された。入浴は、シャワーだけを浴びる場合とバスタブに身体を浸す場合の双方を含めた。対象者は、4週間にわたり、週に1〜2回入浴する群（220人）と毎日（週に6回以上）入浴する群（218人）にランダムに割り付けられた。主要評価項目は、週に1回、POEM（patient oriented eczema measure）を使って患者が報告したアトピー性皮膚炎の症状であった。

　その結果、ベースライン、および1、2、3、4週目の平均POEMスコアは、毎日入浴した群でそれぞれ14.5点、11.7点、12.2点、11.7点、11.6点、週1〜2回入浴した群ではそれぞれ14.9点、12.1点、11.3点、10.5点、10.6点であった。両群間の4週間の平均POEMスコアの調整差は−0.4（95％信頼区間−1.3～0.4、P＝0.30）であり、有意な差は認められなかった。

　共著者の1人であり、自身もアトピー性皮膚炎に罹患しているノッティンガム大学Centre of Evidence Based Dermatology（CEBD）のAmanda Roberts氏は、「この研究結果には非常に安心した」と話す。同氏は、「日常生活の中にはアトピー性皮膚炎の症状に影響する可能性があるものがたくさんある。そのため、入浴やシャワーの頻度はそこに含まれないと知っておくのは、心配事が一つ減って喜ばしいことだ」と話している。

　研究グループは次の研究で、アトピー性皮膚炎の再発の治療において、ステロイド薬をどのくらいの期間使用すべきかを調べる予定だという。Bradshaw氏は、「アトピー性皮膚炎患者と緊密に協力しながらこの研究を共同設計できたことは素晴らしい経験だった。われわれは、これまでの研究では十分に注目されてこなかった、アトピー性皮膚炎患者の生活にまつわる疑問に答えを見つけ始めたところだ」と述べている。

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重症円形脱毛症にJAK1/2阻害薬deuruxolitinibで症状改善、P3

■この記事のポイント

• 本第3相無作為化二重盲検プラセボ対照試験（THRIVE-AA2試験）では、重度慢性円形脱毛症（AA）の成人患者に対する経口選択的JAK1/2阻害薬deuruxolitinibの有効性と安全性が評価された。
• 24週時点で主要評価項目のSALTスコア20以下を達成した患者の割合は、deuruxolitinib8mg 1日2回群で33.0％、12mg 1日2回群で38.3％であり、プラセボ群の0.8％と比較して統計学的に有意に高かった。
• deuruxolitinibは忍容性が良好であり、ほとんどの治療下で発現した有害事象は軽度または中等度であったことから、成人AA患者に対する新たな治療選択肢として有効性と安全性の両面で裏付けられた。

背景　円形脱毛症（AA）は、斑状または完全な脱毛を引き起こす自己免疫疾患である。

目的　重度の慢性AAを持つ成人に対する選択的JAK1/2阻害薬であるdeuruxolitinibの安全性と有効性の結果を報告する。

方法　無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験（NCT04797650）を実施した。スクリーニング時にSeverity of Alopecia Tool (SALT)スコアが50以上でAAのエピソードが6カ月以上持続している18-65歳の患者を、deuruxolitinib12 mgを1日2回（BID）、8 mgを1日2回、またはプラセボに1:2:1の比で2021年6月10日から12月13日の間に無作為に割り付けた。主要評価項目は、24週時点でのSALTスコア20以下（SALT20）を達成した患者の割合であった。

結果　無作為に割り付けられた517人の患者のうち、515人が治験薬を1回以上投与された。24週時点において、deuruxolitinib8 mg、12 mg、およびプラセボを投与された患者のうち、それぞれ33.0％、38.3％、および0.8％がSALT20を達成した（両用量ともプラセボに対しP <0.0001）。deuruxolitinibは忍容性が良好であり、治験薬関連の治療下で発現した有害事象のほとんどは軽度または中等度であった。

制限　長期的な有効性、安全性、または治療反応の持続性は評価されなかった。さらなる研究が必要である。

結論　有効性および安全性の解析により、成人のAA患者に対するdeuruxolitinibが治療選択肢となることを裏付けている。

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標的経口ペプチドicotrokinraで尋常性乾癬の皮疹消失改善

■この記事のポイント

• 中等症から重症の尋常性乾癬の成人および青年を対象とした第III相試験で、経口icotrokinraによってプラセボと比較して皮疹が有意に消失した。
• 治療16週時点で、icotrokinra群の65%がIGA 0/1（ほぼ消失）を達成し、50%がPASI 90（90%以上の改善）を達成した。
• icotrokinra群とプラセボ群で有害事象の発生率は同程度であり、一般的な有害事象は鼻咽頭炎および上気道感染であった。

背景　インターロイキン-23受容体に選択的に結合する標的経口ペプチドであるicotrokinraは、尋常性乾癬の治療薬として研究が進められている。

方法　中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人および青年（12歳以上）を対象とした第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。中等症から重症は、乾癬病変の体表面積（BSA）が10%以上、乾癬面積・重症度指数（PASI）スコアが12以上（範囲0〜72、スコアが高いほど乾癬の範囲または重症度が高い）、および医師による全般的評価（IGA）スコアが3以上（範囲0［皮膚消失］〜4［重症］）を全て満たすものと定義した。参加者を、24週目までicotrokinra200mgを1日1回経口投与する群、または16週目までプラセボを投与しその後icotrokinraに切り替える群に2：1の比率で割り付けた。主要複合評価項目は、16週目におけるIGA 0/1反応（IGAスコアが0または1かつベースラインから2ポイント以上の減少）およびPASI 90反応（PASIスコアがベースラインからの90%以上減少）であった。

結果　合計684名を無作為化した（icotrokinra群456名、プラセボ群228名）。16週時点で、icotrokinra群の65%およびプラセボ群の8%がIGA 0/1を達成した。また、それぞれ50%および4%がPASI 90を達成した（いずれの比較においてもP<0.001）。16週目における皮疹の完全な消失は、icotrokinra群の方がプラセボ群と比較して有意に高かった（IGAスコア0：33%対1%；PASI 100反応［PASIスコアのベースラインから100%の減少］：27%対1%未満；いずれの比較においてもP<0.001）。16週目までに少なくとも1つの有害事象を経験した参加者の割合は両群で各49%であった。各群で特に頻度が高かった有害事象は、鼻咽頭炎および上気道感染症であった。曝露で調整した有害事象発生率は24週目まで一貫していた。

結論　中等症から重症の尋常性乾癬を有する成人および青年において、標的経口ペプチドであるicotrokinraによるインターロイキン-23受容体の選択的遮断により、16週時点での皮疹消失率はプラセボよりも有意に高い結果となった。より長期のデータから、icotrokinraの利益とリスクのプロファイルに関するより完全な理解が得られるだろう。

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乾癬における治療標的としてのCD36：脂質代謝および角化細胞炎症におけるその役割

・乾癬患者の病変部表皮において、脂肪酸トランスロカーゼCD36の発現が著しく増加しており、病気の重症度と正の相関が認められた。 ・ケラチノサイト特異的CD36ノックアウトマウスやCD36阻害薬（sulfosuccinimidyl oleate）を用いた局所治療により、IMQ誘導性乾癬様炎症が視覚的および組織学的に緩和された。 ・ガスクロマトグラフィー-タンデム質量分析（GC-MS）により、乾癬患者およびIMQ誘導乾癬マウスの病変皮膚でCD36リガンド（特に長鎖脂肪酸）が有意に増加していることが判明。 ・CD36はケラチノサイトに長鎖脂肪酸を取り込み、脂質蓄積を引き起こし、化学誘引物質（特にCXCL2およびCCL20）の発現を増加させ、好中球やCCR6 + T細胞をリクルートする。 ・CD36による長鎖脂肪酸の取り込みは、ミトコンドリア機能を損ない、ミトコンドリア活性酸素種（mtROS）の生成を誘発し、NF-κBシグナル伝達経路を活性化して化学誘引物質の産生を促進する。

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デュピルマブは中等度から重度の肝性掻痒を軽減する：安全性と有効性を示すパイロット研究

肝疾患関連の皮膚瘙痒症は重度であり、従来の治療に対して抵抗性があることが多く、様々な病因による胆汁うっ滞性状態に起因することが一般的です。中等度から重度の肝性瘙痒症治療におけるインターロイキン-4Rαモノクローナル抗体拮抗薬であるデュピルマブの安全性と有効性を評価する目的で実施されたオープンラベル介入パイロット研究では、600 mgのデュピルマブ初回投与量の後に2週間ごとに300 mgを18週間投与される患者9名が対象となりました。臨床的な成果は、瘙痒症数値評価スケール（Pruritus Numerical Rating Scale）、5D瘙痒スケール、言語評価スケール、および慢性肝疾患質問票を用いて、ベースラインおよびフォローアップ訪問時に評価されました。18週目までに、瘙痒症数値評価スケールの平均±SDスコアはベースライン値の8.2±1.7から4.0±3.5に減少しました（P=.023）。5D瘙痒スケールの平均±SDスコアは19.8±3.5から11.4±5.3に低下し（P=.006）、瘙痒の持続時間（P=.02）および強度（P=.034）において有意な減少が見られました。言語評価スケールのスコアは著しく改善し、18週目には患者の75％が軽度または瘙痒なしと報告し、ベースライン時には0％であった（P=.021）。慢性肝疾患質問票スコアには有意な変化は見られず、肝臓関連の副作用も発生しませんでした。小規模なサンプルサイズにより、差異を検出する統計的な力が制限されています。この研究では、デュピルマブが中等度から重度の肝性瘙痒症を減少させる安全性と有効性を示しました。

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