デルマニアのブログ

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とある皮膚科医のブログです。

サル痘、2022年4-6月の症例報告

 2022年4月27日から6月24日までに16カ国43施設で診断されたサル痘ウイルス感染症患者528例(年齢中央値38歳)について、臨床症状や転帰が報告された。

 感染者の98%がゲイ・バイセクシュアル男性、75%が白人、41%がヒト免疫不全ウイルス感染症だった。感染者の95%で性行為による伝播が疑われた。95%に発疹、73%に肛門生殖器病変、41%に粘膜病変が見られた。発疹に先行する全身症状として多かったのは、発熱(62%)、嗜眠(41%)、筋肉痛(31%)、頭痛(27%)だった。リンパ節腫脹も多く見られた(56%)。検査した377例中109例(29%)が性感染症を併発していた。明らかな曝露歴のある23例の潜伏期間中央値は7日だった。精液を分析した32例中29例からサル痘ウイルスDNAが検出された。全体の5%に抗ウイルス療法を実施し、70例(13%)が入院した。死亡は報告されなかった。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

皮膚扁平上皮がんの術前cemiplimab、病理学的完全奏効は5割以上/NEJM

 切除可能な皮膚扁平上皮がん患者の術前補助療法において、抗プログラム細胞死1(PD-1)モノクローナル抗体cemiplimabは、約半数の患者で病理学的完全奏効を達成し、安全性の新たなシグナルは特定されなかったことが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのNeil D. Gross氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年9月12日号で報告された。

3ヵ国の非無作為化単群第II相試験

 本研究は、皮膚扁平上皮がん患者の術前補助療法におけるcemiplimabの有効性と安全性の評価を目的とする検証的非無作為化単群第II相試験であり、2020年3月~2021年7月の期間に、オーストラリア、ドイツ、米国の施設で参加者の登録が行われた(Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成を受けた)。

 対象は、年齢18歳以上、切除可能なStageII、III、IV(M0)の皮膚扁平上皮がんで、実臨床で手術が推奨されている患者であった。被験者は、治癒目的の手術を受ける前に、12週間でcemiplimab(350mg)を3週ごとに4回(1、22、43、64日目)、静脈内に投与された。

 主要評価項目は、独立審査委員会の中央判定による病理学的完全奏効(手術検体に生存腫瘍細胞が存在しないことと定義)とされ、主な副次評価項目には、独立審査委員会の中央判定による病理学的著効(手術検体に残存する生存腫瘍細胞が≦10%と定義)、各施設の担当医判定による病理学的完全奏効と病理学的著効、画像検査での客観的奏効(完全奏効、部分奏効)、有害事象などであった。

画像検査での客観的奏効割合は68%

 79例が登録された。年齢中央値は73歳(範囲:24~93歳)で、67例(85%)が男性だった。腫瘍部位は72例(91%)が頭頸部、全身状態の指標であるECOG PSはスコア0が60例(76%)で、ステージはIIが5例(6%)、IIIが38例(48%)、IV(M0)が36例(46%)であり、47例(60%)はリンパ節転移を有していた。

 術前cemiplimab療法により、病理学的完全奏効が40例(51%、95%信頼区間[CI]:39~62)で、病理学的著効は10例(13%、6~22)で得られた。担当医の評価による病理学的完全奏効は42例(53%、42~65)で、病理学的著効は10例(13%、6~22)で達成され、独立審査委員会の判定結果と一致していた。また、画像検査での客観的奏効は54例(68%、57~78)で得られ、このうち完全奏効が5例(6%)、部分奏効は49例(62%)だった。

 手術を受けた70例のうち、画像検査で5例が完全奏効、44例が部分奏効、16例は安定であった。画像検査で完全奏効の5例はすべて病理学的完全奏効で、部分奏効の44例では30例(68%)が病理学的完全奏効、8例(18%)は病理学的著効だった。

 試験期間中に発現した全Gradeの有害事象は69例(87%)で認められた。最も頻度の高い有害事象は疲労(24例[30%])で、次いで下痢、悪心、斑状丘疹状皮疹が11例(14%)ずつで発現した。試験期間中に、Grade3以上の有害事象は14例(18%)でみられ、このうちGrade3が8例(10%)、4が2例(3%)、5は4例(5%)だった。

 死亡した4例のうち、1例が治療関連の有害事象による死亡(うっ血性心不全の悪化[93歳の女性])と判定され、3例は治療とは関連しない有害事象による死亡であった。また、免疫関連有害事象は12例(15%)で発現した。

 著者は、「機能温存手術の可能性と、高い病理学的完全奏効の割合を考慮すると、この患者集団におけるcemiplimabによる術前補助療法の使用は支持される」と結論している。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

9価HPVワクチン、「2023年度早期から」定期接種化へ厚労省審議会が了承、3回接種が前提、打ち控えの懸念も

 第49回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会(部会長:脇田 隆字・国立感染症研究所長)は10月4日、9価のHPVワクチンを2023年度の早期から定期接種化することを了承した。最終的に予防接種・ワクチン分科会に諮り、決定する。現在定期接種化されているのは2価と4価のワクチンであり、より効果が高い9価HPVワクチンの定期接種がいよいよ日本でも始まる(資料は、厚生労働省のホームページ)。

 接種対象は2価と4価のワクチンと同様に、小学校6年生から高校1年生相当の女子。9価ワクチンは海外では主に2回接種として使われているが、日本では3回接種で薬事承認されており、定期接種でも3回接種とする。既に一部の9価ワクチンの接種を任意接種として行った場合は、残りの接種を定期接種として扱う。

 2価、もしくは4価のワクチンの1、2回接種済みの場合、残りの接種で9価ワクチンを使う交互接種や、積極的接種勧奨の差し控えから接種機会を逃した世代へのキャッチアップ接種に9価ワクチンを使用するかどうかなどは、厚労省エビデンスを揃え、次回会議で議論する。

 厚労省事務局はキャッチアップでの使用も想定して、2価、4価ワクチンについて、「9価ワクチンが定期接種化されれば、ゆくゆくは切り替えていくことになるだろうが、選択肢として当面残しておく」と説明した。

(2022年10月4日厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会資料)

 定期接種化、委員から異論は出ず

 9価ワクチンは2020年7月に製造販売承認されていた。9価ワクチンの定期接種化に対して、委員からは異論がなく了承。開始時期を2023年度の早期とするのは、接種対象者の利便性、ワクチンの安定供給、自治体等における接種体制の準備にかかる時間を踏まえた対応だ。

 川崎医科大学小児科教授の中野貴司氏からは、「9価ワクチンの供給量が十分であればいいが、希望者がいたとしても、すぐに行き渡る状況ではないので、そこは混乱が起きないようにしておく必要がある」と釘を刺す意見が出た。

 厚労省事務局は、標準的には中学校1年生に予診票が送付されていることから、学年が区切られており、需要はある程度見通せるとした上で、「本日の話を受けて、厚労省がメーカーと改めて話をしていくことになる」と答えた。

 「待つことはよくない」とのメッセージ必要

 委員から出た懸念の一つが、打ち控えの問題だ。9価ワクチンのファクトシートには、4価ワクチンを対照とした無作為化二重盲検試験で、「共通HPV 型に対する血清抗体価は、4価ワクチン接種群に比べて同等かそれ以上」であるほか、高度子宮頸部疾患などハイリスクの疾患への有効性なども示されている。

 浜松医科大学小児科学講座教授の宮入烈氏は、積極的接種勧奨が再開された際、9価ワクチンがいつ定期接種化されるかが見通せないために、「とりあえず(2価、もしくは4価ワクチンを)打ってください」とされていたと指摘した上で、「来年度から使えるようになった時に、早く打った人が損をしたという感覚を持つのではないか」と懸念を呈した。

 日本医師会常任理事の釜萢敏氏は、「9価ワクチンの定期接種を開始する時期は、供給の様子を見ながら決める必要がある。一方で開始時期が決まり、接種を控える人が出てくることについては、ある程度、やむを得ないのではないか」と述べた。

 川崎市健康福祉局医務監の坂元昇氏は、「『待つことはよくない』というメッセージを出すべきではないか。接種年齢が上がっていけば、予防効果が薄れる一方、感染する機会が増えてくる。適正な年齢内に打つことが必要だ、と適切に伝えていくことが大切」と指摘した。

 海外では3回ではなく2回接種が主流

 海外では9価ワクチンの2回接種が広く実施されており、3回接種と比較したその有効性については、主に海外の研究で明らかになっている。4日の基本方針部会でも、2回接種を求める声が上がった。

 厚労省事務局は、「薬事承認が定期接種化の前提になる。それを待って9価ワクチンを定期接種化するのか、あるいは3回接種で来年度の早期から始めるのか」と問いかけるとともに、2回接種が薬事承認された場合も想定した議論は行う方針であると説明。

 坂元氏からは、「メーカーが2回接種の薬事承認の申請をPMDAに上げていない。審議会としてメーカーに2回接種についての申請を行うよう、要請してもいいのではないか」との意見も出た。

(2022年10月4日厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会資料)

米FDAが結節性痒疹にデュピルマブ承認  24週で掻痒と病変の評価項目達成

 米国食品医薬品局(FDA)は9月29日、成人の結節性痒疹(PN)の治療薬として、デュピルマブ(商品名デュピクセント)を承認した。デュピクセントはこの疾患に対する初のFDA承認薬となる。本剤は、アトピー性皮膚炎、喘息など多数の適応症FDAの承認を受けている。単回使用の針シールド付きプレフィルドシリンジまたはプレフィルドペンとして提供され、皮下注射により投与する。

 PNは皮膚の希少疾患で、皮膚に痒みを伴う硬いしこり(結節)が形成される。痒みが強いと、掻爬によって出血疼痛が生じることがある。このほか、掻爬よってさらに皮膚病変が出現することもある。米国National Organization for Rare Diseasesのデータベースによれば、1年間に成人約8万7000人が罹患している。

 成人のPN治療としてのデュピクセントの安全性と有効性は、EFC16459(PRIME)およびEFC16460(PRIME2)の両試験で評価された。デュピクセントを初回に600mg、その後2週間ごとに300mg、24週間投与した。24週時点で、皮膚の痒み(皮膚掻痒)がWorst Itch Numeric Rating Scale(WI-NRS、最悪の痒み数値評価尺度)で4ポイント以上改善した参加者の割合、Investigator’s Global Assessment PN-stage scale(IGA PN-S、医師による全般的PN病期評価尺度)でスコア0または1(結節数0-5に相当)を達成した参加者の割合、両尺度で奏効を達成した参加者の割合で有効性を評価した。本剤の主要評価項目および重要な副次評価項目は、プラセボとの比較で有意だと判断された。

 頻度の高い副作用には、注射部位反応、単純ヘルペスウイルス感染症感冒筋肉痛下痢咽頭痛などがある。重篤な副作用として、アレルギー反応眼障害、血管の炎症関節痛が発現する可能性がある。18歳未満の小児に対する本剤の安全性と有効性は明らかにされていない。

 

www.fda.gov

 

尋常性乾癬にroflumilastが有効 JAMA

 尋常性乾癬が体表面積の2-20%を占める2歳以上の慢性尋常性乾癬患者881例(平均年齢47.5歳、女性36.3%)を対象に、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬roflumilastクリーム0.3%の有効性を第III相無作為化二重盲検対照多施設共同試験2件で検討(DERMIS-1、DERMIS-2)。主要評価項目は、8週時点の医師による全般的評価(IGA)達成(病変が消失またはほぼ消失、かつ試験開始前から2グレード以上の改善)とした。

 その結果、8週時点のIGA達成率は、roflumilast群の方が溶媒群よりも統計学的に有意に高かった(試験1:42.4% vs. 6.1%、差39.6%、95% CI 32.3-46.9%、試験2:37.5% vs. 6.9%、差28.9%、95% CI 20.8-36.9%、いずれもP<0.001)。薬剤使用下での有害事象の発現率は、試験1ではroflumilast群が25.2%、溶媒群が23.5%、試験2ではそれぞれ25.9%、18.4%だった。重篤な有害事象の発現率は、試験1ではroflumilast群が0.7%、溶媒群が0.7%、試験2では0%、0.7%だった。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

「朝食をたくさん、夕食は少なく」は本当に効果的? クロスオーバー法で有意差なし

 朝食は多く食べ、その分、夕食は控えめにするという食事スタイルが減量につながると考えている人を失望させるデータが報告された。英アバディーン大学ローウェット研究所のAlexandra Johnstone氏らの研究によるもので、詳細は「Cell Metabolism」に9月9日掲載された。同氏は、夕食よりも朝食にたくさん食べた方が良いという考え方が、多くの人に支持されていることを認めている。しかし一方で、「そうであっても『時間栄養学』、つまり栄養を摂取する時間帯と健康への影響の研究は、比較的新しい科学である」と述べ、まだエビデンスが十分ではないことに注意が必要だとしている。

 Johnstone氏らは、BMI27~40と過体重から肥満で、慢性疾患のない18~75歳の成人30人(平均年齢50.9±2.1歳、男性が16人)を対象とする、無作為化クロスオーバー試験を実施。研究参加者を2群に分け、1群には最初に朝食をたくさん食べる食事スタイル(ML条件)を実践してもらい、他の1群はたくさん夕食を食べる食事スタイル(EL条件)を実践してもらった。その4週間後に1週間のウォッシュアウト期間をおいて、前半とは異なる条件の食事スタイルを4週間続けてもらった。

 ML条件とEL条件の摂取エネルギー量は等しく、前者は朝食に45%、昼食に35%、夕食に20%を充て、後者は同順に、20%、35%、45%を充てた。全ての食事は、炭水化物35%、タンパク質30%、脂質35%で統一した。

 その結果、4週間での減量幅は、ML条件では3.33kg、EL条件では3.38kgであり、両条件ともに有意かつ同等の減量が達成された。つまり、どちらの条件でも、食事スタイルを切り替えた後に減量が加速されるような現象は認められなかった。また、安静時エネルギー代謝量は両条件で同様に変化していた。

 ただし、一つ大きな違いが見つかった。Johnstone氏によると、「エネルギー代謝への影響に違いはなかったが、ML条件ではEL条件よりも空腹感が抑制され、1日を通して食欲をコントロールしやすくなる効果が示された」とのことだ。この効果について同氏は、「人々がカロリー制限を順守できない主な理由の一つは『空腹感』だ。よって、空腹感を抑えるのに役立つ食事療法であれば、長期的にはメリットとして現れてくる可能性がある」と語っている。ただし、そうではあるが同氏らは、今回の研究結果を根拠に、「代謝に良い影響を与え得る万能のアプローチがある可能性は低い」と付け加えている。

 本研究には関与していない、米国の栄養と栄養学のアカデミーの元会長で、栄養コンサルタントやスポーツ栄養士として活動しているConnie Diekman氏は、この結果に対して特に驚きを表していない。同氏は、「ほかの人とまったく同じように反応する人は存在しない」と述べ、本研究のみを根拠に早急な結論を導くことはしない。そして、「私自身は栄養学の専門家として、介入対象者に二つの提案を試みる。一つは、起きてから1時間以内に食事を楽しむこと。そして第二に、過食につながる可能性のある、血糖値の過度の低下を避けるため、3~4時間ごとに適度な範囲のエネルギーを補給することだ」と語っている。

 

www.cell.com

 

糖尿病薬がダイエットに有効な可能性 Diabetes medication may be effective for weight loss

 多くの患者さん、特に糖尿病前症や糖尿病の患者さんにとって、体重を減らすためには食事療法運動療法だけでは不十分です。この目標を達成するためには、代謝の基盤となるホルモンを改善する必要があります。

 幸いなことに、新しい薬によって体重を減らすことが容易になりつつあります。そして、FDAの承認が目前に迫っているもう一つの医薬品は、画期的なものであることが証明されるかもしれません。

肥満症治療薬Tirzepatideの評価

 Tirzepatide(Mounjaro)は現在、2型糖尿病治療の適応を有する長時間作用型の皮下注射剤です[1]。 食事療法および運動療法と併用して使用されるこのグルカゴンペプチド-1(GLP-1)およびグルコース依存性インスリン刺激ポリペプチド(GIP)受容体作動薬は、動脈硬化心疾患を有していない患者の血糖値のコントロール、特に減量を重要視している場合の治療に有効であることが示されています。

  Tirzepatideは、グルコース依存性インスリン分泌を促進し、胃排出を遅らせ、食後のグルカゴンおよび食物摂取を減らすことにより、グルコース値を低下させます。

 この薬は食事摂取量を減らすことが知られているため、食欲を抑制することから、医師は何年も前から体重減少のために適応外でTirzepatideを処方してきました。しかし、同クラスの他の薬剤とは異なり、TirzepatideはGLP-1およびGIP受容体を標的としています[2]。 これらのインクレチン(食物の摂取に反応して腸から血流に放出されるホルモン)は、膵臓と胃の間のコミュニケーションを増加させて、インスリン分泌をより効率化するとともに、胃の空虚感を減少させ、満腹感を増大させます。

 この薬の減量に対するFDAの承認が目前に迫っているかもしれません。

 2022年7月、New England Journal of Medicine誌に掲載された第3相二重盲検無作為化比較試験では、Tirzepatideの5、10、15mgを毎週投与することで、「実質的かつ持続的」な体重減少につながることが明らかにされました[3]

 本試験は、BMIが30以上の成人約2,500名を対象とし、72週間にわたって実施されました。研究者らは、ベースラインからの体重変化率および5%以上の体重減少を主要評価項目として評価しました。72週間後の体重変化率は、各用量群で-15%、-19.5%、-20.9%となりました。また、同じグループの85%、89%、91%が、少なくとも5%の体重減少を示しました。

肥満と体重減少のためのより多くの選択肢

 これらのデータは、ニューヨークを拠点とする内分泌科医で、内分泌学の遠隔医療スタートアップを立ち上げている起業家精神旺盛な医師、Ana Maria Kausel(MD)の耳にも心地よいようです。彼女は、TirzepatideがFDAに承認されれば、減量に行き詰まった患者の助けになるかもしれないと述べています。

 「1日に800キロカロリーや1000キロカロリーしか食べていないのに、1キロも痩せないという人がいて、悔しい思いをしています」Ana Maria Kausel, MD

 「医師は、これらの薬を処方するための低い閾値を持っているべきだと思います」。Kausel博士は、有益であることが証明されている他のいくつかの例を挙げて、さらに述べました。「これらの薬は安全性が高く、副作用もほとんどありません。ただし、患者を教育する必要があるのです。

 Tirzepatideに加え、そのような薬は次のとおりです[4]

適応外の選択肢

 内分泌科医が自由に使える適応外の選択肢は、Tirzepatideだけではありません。セマグルチドデュラグルチドを含むいくつかの糖尿病治療薬は、GLP-1を標的とすることにより体重減少をサポートします。

 これらは良い選択肢ですが、Kausel博士はTirzepatideがより優れていると感じています。なぜなら、TirzepatideはGLP-1とGIPの両方の経路をターゲットにしており、一方の経路だけの場合とは対照的に、より良い体重減少に導くからです。

 また、メトホルミンも強力なサポートになるとし、「これらの薬とメトホルミンの併用が最も効果的です。メトホルミンはインスリンが細胞内に入るための扉を開くので、これらすべてを併用することで効果を発揮する、非常に古くからある安価な薬なのです」と述べています。

コストをコントロールする
 処方する側にとって、コストは重要な問題です。多くの支払者は、患者が糖尿病でない限り、これらの適応外処方をカバーしません。

 Tirzepatideのメーカーであるリリー社は、現在この薬のクーポンを提供していますが、長期服用が必要なこの薬にいつまでクーポンが使えるかは不明です。

 患者のコストをコントロールするために、Kausel博士は、これらの薬の多くは海外でより安く入手できると述べています。そして、もし事前承認チームがあるならば、それを活用することです。

 「事前承認に特化したスタッフがいれば、誰もがハッピーになれます。患者さんもハッピーになります。医師もハッピーになります。患者さんが減量剤を飲み始めて、体重が減り始め、あなたに会いに来たくなります。QOL(クオリティ・オブ・ライフ)に大きな影響を与えるのです」

 「誰かが体重を減らすのを助けるとき、それは完全に価値があると思います」Ana Maria Kausel, MD

 

 このことが意味すること
 
 食事療法運動療法だけで減量に取り組むと、肥満の根本的な原因であるホルモンを改善できないことがあります。処方薬も有効ですが、適応外処方を受けなければならない場合は、高額な薬剤費の負担を軽減するために、臨床医が患者を支援する必要があるかもしれません。さらに、望ましくない副作用の可能性について、患者と話し合うことも重要です。
筆者と編集者は、査読済みの研究や専門家へのインタビューなど、一次資料を優先して記事を作成しています。また、ファクトチェッカーと認定医が各記事の正確性を検証しています。私たちのプロセスや基準について詳しくは、こちらをご覧ください。

 

資料

  1. Tirzepatide (subcutaneous route): description and brand names. Mayo Clinic. Updated August 1, 2022.
  2. FDA approves new drug treatment for chronic weight management, first since 2014. US Food & Drug Administration. June 4, 2021.
  3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216.
  4. Prescription weight-loss drugs. Mayo Clinic. Updated November 4, 2020.

https://www.mdlinx.com/article/diabetes-medication-may-be-effective-for-weight-loss/1NTdZj7WKuOMDge7rMUOEW