毛髪を生み出すオルガノイド作成に成功――白髪や脱毛症の治療に期待 マウスで生え変わりが1年続くことを確認

生体外でも毛髪を生み出せる毛包オルガノイド（ミニ臓器）の作成に成功したとする論文が、「Science Advances」に10月21日掲載された。「ヘアフォリクロイド」と名付けられたこの毛包オルガノイドをマウスに移植すると、毛包が生着して毛髪が生え変わることも確認されたという。横浜国立大学大学院工学研究院の福田淳二氏らの研究によるもの。研究グループでは、白髪や脱毛症の治療薬の開発、毛髪再生医療への応用が期待されるとしている。

　身体を構成する臓器や組織は、異なる種類の細胞からなる複雑な構造を持っていて、その発生過程では上皮系細胞と間葉系細胞の相互作用が重要。ただし、研究のために生体から分離した上皮系細胞と間葉系細胞を試験管内で培養しても、目的とする細胞への分化に必要な相互作用が起こらずに、目指す臓器や組織にはならない。毛根を包んでいる「毛包」についても、この2種類の細胞を用いたオルガノイドの作成が試みられてきているが、成熟した毛包の形成は成功していなかった。

　それに対して今回の研究では、マウスの上皮系細胞と間葉系細胞から、培養初期に形成する凝集体の空間配置パターンを制御することで、成熟した毛包を再生することに成功。毛包がほぼ100％の効率で再生することが確認された。この毛包オルガノイド（ヘアフォリクロイド）には、生体の毛包に含まれる主要な細胞（毛乳頭細胞や毛包上皮幹細胞、色素細胞など）の存在が観察された。また、再生した毛髪の表面はウロコ状の「キューティクル構造」と呼ばれる、髪の毛の水分を内側から逃がしにくい構造になっていた。

　このヘアフォリクロイドを、マウス胎児皮膚から採取した上皮系細胞と間葉系細胞を添加した培地で培養したところ、毛幹（皮膚表面に露出している毛の部分）が伸長して23日で約3mmに至った。さらに、ヌードマウス（免疫不全マウス）に移植した場合、3週間後に毛幹が伸長し、かつ同じ場所で約1年間にわたって生え変わることが確認された。このほか、毛球部（毛の根元の球状に膨らんだ部分）の詳しい観察から、薬剤を用いた場合に毛幹の色が濃くなる様子が見られた。これらの研究結果は、ヘアフォリクロイドを毛髪再生医療に利用したり、白髪の治療薬を探索するためのスクリーニングツールとして利用したりすることが可能であることを示唆している。

　著者らは、この研究の今後の展開として、「開発したヘアフォリクロイドを生命現象理解や創薬、再生医療に応用していくための最適化実験を進めていく予定。ヒト細胞でのヘアフォリクロイドの開発は、毛髪疾患における新たな薬剤の創出に貢献し、髪の毛の増加を可能とする毛髪再生医療の実現につながると考えている」と、大学発のリリースの中で述べている。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4603

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生後1歳まで保湿剤を毎日塗布してもアトピー性皮膚炎予防に効果なし

はじめに

生後間もなく開始した保湿剤による皮膚バリア強化の効果は？

　今回紹介するのは、アトピー性皮膚炎（AD）および湿疹に対する保湿剤の予防効果を検討した論文です。生後1年間にわたって保湿剤を毎日使用することが、5歳までのADとその他のアレルギー性疾患の転帰にどのような影響を及ぼすのかをランダム化比較で評価するBarrier Enhancement for Eczema Prevention（BEEP）試験が実施されました。

　ADは、小児の約5人に1人、成人では約20人に1人に認められるありふれた疾患です。ADの発症には、皮膚バリアの機能障害の関与が考えられています。この皮膚バリアの機能障害は生後間もなく始まります。そのため、論文では、生後すぐに皮膚バリアを強化することは、刺激物による炎症および皮膚を介した感作を軽減することになり、AD予防に有効な可能性があるとしています。

　中でも食物感作については、特にAD患者では皮膚バリアの障害を介して始まる可能性があるため、ADの予防はその後の食物アレルギーの発症も防ぐ可能性があると、論文の著者らは指摘しています。さらに、喘息やアレルギー性鼻結膜炎などの関連疾患が、いわゆる「アレルギーマーチ」によってADから続発するものであるとすれば、ADの早期発症を保湿剤によって予防することで、これらの併発疾患を防ぐことも可能かもしれないと仮説を立てています。

論文概要

生後1年間、保湿剤を毎日塗布してもアレルギー性疾患は予防できない

　BEEP試験では、アトピー性疾患の家族歴のある1394人の乳児を対象に、保湿剤を毎日使用して標準的なスキンケアのアドバイスも行う群（693人）、または標準的なスキンケアのアドバイスのみを行う対照群（701人）にランダムに割り付けた。子どもが3歳、4歳および5歳になった時点で、親に、ADおよび食物アレルギーの臨床診断の有無に関する質問票に回答してもらった。

　その結果、ADと診断された児の割合は、保湿剤使用群で31％、対照群で28％であり（調整RR 1.10、95％信頼区間0.93-1.30）、保湿剤塗布によるADの発症および重症化の予防または遅延効果は認められなかった。また、食物アレルギー、喘息、花粉症といった他のアレルギー性疾患の予防に関しても、保湿剤塗布による予防効果は認められなかった。

　以上から、著者らは、皮膚科医、小児科医、アレルギー専門医、一般開業医を含む医療専門家は、出生時から毎日行う集中的な保湿剤の使用は、ADやその他のアレルギー性疾患の予防には推奨されないと結論づけている。

私の視点

幼少期の皮膚バリア強化には保湿剤以外の方法が必要か

　この論文のDiscussion部分の最後には、ADやその関連疾患の予防策として、幼少期に皮膚バリアを強化する別の方法を模索する研究努力が必要だと述べられています。すなわち、ADにおいて、皮膚からのアレルゲン感作の予防は、その後のアレルギーマーチの進展阻止に有効だと考えられるものの、現代の医学はその具体的な方法を突き止めるまでには至っていないということを指摘した点が大事です。なお、皮膚バリアの完全性を保つのに重要なタンパク質であるフィラグリンをコードする遺伝子の変異が、ADのリスク因子であることが分かっています。

日常臨床への生かし方

AD管理には保湿剤とステロイドが必須

　ただし、この論文はあくまでも、1歳までに保湿剤を毎日使用することが、その後のADおよびアレルギーマーチの進展には効果をもたらさないということを示したにすぎません。

　ADの管理には、保湿剤とステロイド剤は必須です。保湿剤によって、外部からのさまざまな物質（汗、汚れなど）の侵入を防ぎ、皮膚を清潔に保ち、皮膚の水分を閉じ込めて内部からの水分蒸発を予防することで、皮膚バリア機能を正常に保つことが非常に重要です。しかし、掻痒感によって掻爬してしまった場合には、保湿剤が創傷部位を被覆してしまい、細菌感染症の増悪をもたらします。ADは非常に患者さんが多い一般的な疾患です。最新の知識を得ることは非常に大事だと考えます。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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アトピーのルキソリチニブクリーム頓用が有益

　アトピー性皮膚炎に対するルキソリチニブ（RUX）クリームの安全性と有効性を示した二重盲検第III相試験2件（NCT03745638およびNCT03745651）のデータを用いて、RUXクリーム頓用の長期安全性と効果を評価。参加者をRUXクリーム0.75％、1.5％、基剤に割り付け、二重盲検下で1日2回投与した。8週目に基剤群をRUXクリームとビヒクルに再度割り付け、44週（頓用）の試験を継続した。

　その結果、52週間で、0.75％RUX群426例の67.4％、1.5％RUX群446例の62.6％、ビヒクル/0.75％RUX群101例の53.5％、ビヒクル/1.5％RUX群99例の57.6％に有害事象（AE）が報告された。ほとんどの有害事象が上気道感染（10.3％、11.4％、5.9％、7.1％）と鼻咽頭炎（8.9％、9.9％、7.9％、4.1％）だった。ほとんどのAEは治験薬に起因するものではないと判断された。52週時点の医師による皮膚病変の全般的評価（Investigator's Global Assessment：IGA）が0または1だった患者の割合は74.1-77.8％で、体表面積に占める病変（BSA）の割合は低かった（平均1.4-1.8％）。

https://www.jaad.org/article/S0190-9622(22)03136-X/fulltext

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セマグルチドは青少年の肥満治療にも有効か？

　GLP-1受容体作動薬のセマグルチドは、2型糖尿病治療薬として開発されたが、肥満を伴う成人の糖尿病患者では、減量効果ももたらすことが報告されている。未成年の肥満患者にも同様に有効かを調べるために行われたのがこの研究だ。

　対象は12歳以上18歳未満の過体重患者。BMIが同年代の95パーセンタイル以上か、または85パーセンタイル以上で体重に関連する併存疾患が少なくとも1つある青少年を組み入れた。参加者は2対1の割合で、セマグルチド群（週1回2.4mgを皮下投与）またはプラセボ群に割り付けた。生活習慣の改善指導は両群とも実施した。主要評価項目は、ベースラインから68週までのBMIの変化とした。副次評価項目は、68週の時点で少なくとも5％の減量を達成していた参加者の割合とした。

　ランダム割り付けには201人が参加した。1人を除いて、全員が95パーセンタイル以上の肥満に該当した。68週まで治療を継続できたのは180人（90％）だった。ベースラインから68週までのBMIの変化は、平均値でセマグルチド群が－16.1％、プラセボ群は0.6％、両群の差は－16.7％（95％信頼区間－20.3から－13.2％）だった。体重5％減量の達成者は、セマグルチド群が131人中95人（73％）、プラセボ群が62人中11人（18％）で、オッズ比は14.0（6.3-31.0）だった。ウエスト周囲径、HbA1c、脂質検査値、ALTなどの値もセマグルチド群の方が、プラセボ群より良好だった。

　消化器の有害事象発生率は、62％と42％でセマグルチド群の方が多かった。セマグルチド群の5人（4％）は胆石を発症した。重篤な有害事象はセマグルチド群11％とプラセボ群9％に報告された。これらの結果から著者らは、週1回のセマグルチド2.4mg皮下投与は、生活習慣の改善指導よりも減量効果が大きかったと結論している。この研究はNovo Nordisk社の支援を受けている。

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夜食べると太る原因が明らかに グレリンやレプチン、深部体温などが変化

　夜の遅い時間帯に食事を食べると太りやすくなる原因の一端が、米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院およびハーバード大学医学大学院のFrank Scheer氏らの研究により明らかになった。食事の時間帯が遅いと、食欲関連ホルモンや深部体温、脂肪貯蓄などに変化が起こることが関係しているという。詳細は「Cell Metabolism」に10月4日掲載された。

　深夜に食事をすると肥満になりやすいことはよく知られているが、これまでその理由はよく分かっていなかった。Scheer氏は今回の研究結果を基に、「食事の時間帯を遅くし、それ以外の生活パターンが全て同じままだと、消費エネルギー量が減り、食欲が増進し、体重増加につながる脂肪組織の変化が現れる」と、そのメカニズムを解説。そして、肥満リスクを高めないための対策については、「早い時間帯に食事を取ることだ」と話している。

　Scheer氏らの研究は、16人の肥満成人（平均年齢37.3±2.8歳、女性5人、BMI28.7±0.6）を対象に、クロスオーバーデザインで行われた。研究室に連続6日間（後述の2条件の合計では12日間）宿泊してもらい、決められたスケジュールに従って生活してもらった。

　比較した2条件のうち一つ目では朝食を8時に食べ、二つ目の条件ではそれより250分遅い時間帯に朝食を取ってもらった。朝食から昼食、および昼食から夕食の間隔は両条件でそろえ、また食事内容および就床・起床時刻も一致させた。試行する順序は無作為化し、また2条件の試行の間に3週間以上のウォッシュアウト期間を設けた。研究期間中、参加者は空腹と食欲の程度をビジュアルアナログスケールで記録し、各条件の3日目と6日目には1時間ごとに採血をしたほか、体温、消費エネルギー量の計測、および5日目には脂肪組織の生検が行われた。

　この研究の結果、250分遅く食事をスタートする条件では、肥満につながるさまざまな現象が起きることが確認された。例えば、空腹感の亢進、消費エネルギー量の低下、食欲刺激ホルモン「グレリン」の増加と食欲抑制ホルモン「レプチン」の減少、深部体温の低下、脂肪組織の分解を抑制するように働く遺伝子発現の変化などが認められた。

　なお、この研究は前述のように、食事のタイミング以外は変更しないという設定で行った。実生活では夕食を遅く食べることに伴い、生活パターンにも変化が現れると考えられる。Scheer氏は「われわれの研究で認められた変化が、日常生活下でも生じるのかを確認するため、さらなる研究が必要」とした上で、「実生活では食事時間の変更に伴い睡眠時間や睡眠の質、日中の身体活動量なども変化し、それらも体重に影響を与える可能性がある」と考察している。

　本研究について、米ワイルコーネル医科大学のLouis Aronne氏は、「これまでの研究では、1日の早い時間帯に食事を取った場合、体重が減ることが示されている。さらに本研究により、総摂取エネルギー量が等しくても、遅い時間帯に食べると体重増加につながるメカニズムが示された」と論評。また、「夜型の生活の人に朝食欠食者が多いのは、夕食の時間帯が遅いために、朝は空腹でないのかもしれない。夜の食欲を抑えるために、朝食と昼食をしっかり取るとともに、その時間帯を早めてはどうか」と提案している。

　米ニューヨーク大学（NYU）の元教授で食品・栄養・公衆衛生学の専門家であるMarion Nestle氏も、「食事の時間帯を早めることは、万能の減量法ではないかもしれないが、人によっては役立つ可能性がある。体重を減らしたい人は、自分に合った手段を見つける必要があり、夜遅い時間帯に食事をしないという方法は、試すだけの価値がある」と話している。

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インセンティブで減量達成率が上昇 米・低所得地域の肥満者を対象としたRCT

　減量に向けた運動などの行動目標の達成状況に応じて金銭的報酬を支払う目標指向型（goal-directed design）、または達成できた体重減少率に応じて金銭的報酬を支払うアウトカムベース型（outcome-based design）のインセンティブが、肥満者の減量に有効である可能性がランダム化比較試験（RCT）Financial Incentives for Weight Reduction（FIReWoRk）で示された。低所得地域の肥満者を対象とした同試験では、減量プログラムの利用権や教育、資料などを提供した群と比べて、それらに加えて目標指向型またはアウトカムベース型の金銭的インセンティブを用いた群では6カ月後に体重が5％以上減少した者の割合が多かった。米・University of FloridaのJoseph A. Ladapo氏らがJAMA Intern Med（2022年12月5日オンライン版）に報告した。

NYとLAの低所得地域住民668例が対象

　米国では1999～2018年に肥満率が30.5％から42.4％に上昇。特に人種的または民族的なマイノリティーでの肥満率が高いことが明らかになっている。また、肥満者は就職や教育の場などで社会的なスティグマの対象となりやすく、低所得層での肥満率の上昇により健康や社会経済的な格差が拡大する傾向にある。

　エビデンスのある減量法は体重管理プログラムへの参加など幾つかあるが、いずれの減量法も十分に活用されていないのが現状だ。こうした状況は、金銭的なインセンティブを用いることで改善できる可能性があるが、目標指向型とアウトカムベース型のどちらを用いるのがよいかについては不明だった。そこでLadapo氏らは、FIReWoRkで6カ月間の金銭的インセンティブを用いた目標指向型またはアウトカムベース型の介入による減量効果を比較した。

　対象は、2017年11月～21年5月に米・ニューヨーク市およびロサンゼルス市の3つのプライマリケア施設で登録した低所得地域に在住する18～70歳の肥満者668例（平均年齢47.7歳、女性81.0％、ヒスパニック系72.6％、黒人14.8％、平均体重98.98kg、平均BMI 37.95）。全ての参加者に民間の減量プログラム（WW Freestyle）の1年間の利用権、活動量計（Fitbit）および体重計、食事や運動に関する教育、資料など減量のためのリソースを提供した。その上で、対象を①減量プログラムへの参加率や運動、食事日誌などの行動面の目標達成率に応じて金銭的な報酬を支払う群（目標指向型群222例）、②体重の減少率に応じて金銭的な報酬を支払う群（アウトカムベース型群225例）、③金銭的な報酬はなく、リソースのみを提供する群（リソース単独群221例）にランダムに割り付けた。

　6カ月の試験期間中の金銭的な報酬は、目標指向型群とアウトカムベース型群とも最大で750ドルになるよう設定した。主要評価項目は6カ月後時点におけるベースラインからの体重減少（5％以上）とした。

目標指向型、アウトカムベース型両群の約4～5割が達成

　検討の結果、6カ月後時点でベースラインから5％以上の減量を達成した者の割合は、リソース単独群の22.1％に対して目標指向型群で39.0％、アウトカムベース型群で49.1％と多かった。体重減少量の中央値は目標指向型群とアウトカムベース型群で同程度だった。試験期間中に獲得した報酬の平均額は目標指向型群で440.44ドル、アウトカムベース型群で303.56ドルだった。

　また、12カ月後時点でベースラインから5％以上の減量を達成した者の割合も、リソース単独群の31.3％に対して目標指向型群で41.9％、アウトカムベース型群で41.4％と多かった。

　Ladapo氏らは「今回のRCTでは低所得層の肥満者が臨床的に意義のある減量を達成する上で、目標指向型とアウトカムベース型いずれの金銭的インセンティブも、リソースのみを提供する場合と比べて同程度に有効性が高いことが示された」と結論。「今後さらなる研究で費用効果と長期アウトカムを評価する必要がある」と付言している。

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中等症～重症アトピー性皮膚炎、抗OX40抗体rocatinlimabの効果／Lancet

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。

4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価

　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。

　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。

　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。

　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。

16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％

　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。

　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。

　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

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