米・Icahn School of Medicine at Mount SinaiのEmma Guttman-Yassky氏らは、アトピー性皮膚炎（AD）に伴う瘙痒（AD-related pruritus）に対する経口選択的κ-オピオイド受容体作動薬difelikefalin（DFK）の有効性を検討した第Ⅱ相プラセボ対照ランダム化試験（RCT）の結果をJ Allergy Clin Immunol（2023年7月13日オンライン版）に報告。「DFKはADに伴う中等度～重度の瘙痒を改善するとともに、瘙痒に関連したマーカーの発現も抑制した」と述べている。
軽症／中等症ADでも瘙痒の強い患者がいる
瘙痒はADにおける最も厄介な症状の1つだが、瘙痒症状が優勢のAD（Itch-dominant AD）をターゲットとした治療薬はまだ存在しない。κ-オピオイド受容体作動薬であるDFKは慢性腎臓病（CKD）や透析患者の瘙痒に対し、静注での有効性が報告されているが（関連記事：「透析患者の痒み、新薬候補で有意に改善」）、Guttman-Yassky氏らは今回、AD患者に対し経口薬としてDFKを投与した。
同氏らは、活動性AD患者401例をDFK 0.25mg群（77例）、同0.5mg群（124例）、同1.0mg群（77例）、プラセボ群（123例）にランダムに割り付け、1日2回12週間投与した。平均年齢は40～42歳、平均AD罹病期間は20～25年、女性は65～70％だった。
ADの皮疹面積（BSA）が10％未満の軽症～中等症例が257例（64.1％）、10％以上の重症例が144例（35.9％）だった。
軽症～中等症AD例の皮膚症状〔平均BSAは4.6％±2.5、Eczema Area and Severity Index（EASI） スコアは4.0±2.9〕は重症例よりも軽度であったが、瘙痒Numerical Rating Scale（I-NRS）スコア （0～10、0：全く痒みがない状態、10：最もひどい痒み）とDermatology Life Quality Index （DLQI）は、それぞれ7.7±1.3、11.7±6.6と高値であった。
I-NRSスコアが改善
試験の結果、主要評価項目である12週時点のI-NRSスコアは、プラセボ群と比べ全てのDFK群で数値的な改善が見られたものの、有意差は示されなかった。DFK 1.0mg群では、12週以前まで（1、2、3、4、５、6、7、10、11週時点）はプラセボ群と比べ、I-NRSスコアの有意な改善が維持されていた。軽症～中等症AD例では、DFK投与によるI-NRSスコアの改善が1週目から明らかであった。
I-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の割合（副次評価項目の1つ）は、プラセボ群と比べDFK 0.5mg群で有意に多かった（19％ vs. 33％、P=0.046）。
EASIで評価したAD病変の重症度（探索的評価項目）は、全てのDFK群で若干の改善が見られた。
安全性に関しては治療中に発現した有害事象がDKF 0.25mg群の36例（46.8％）、同0.5mg群の49例（39.5％）、同1.0mg群の42例（54.5％）、プラセボ群の54例（43.9％）に見られたが、ほとんどが軽症～中等症であった。頻度の高かった（5％以上に発現）ものは腹痛／腹部不快感、悪心、口喝、頭痛、めまい、高血圧だった。
瘙痒関連マーカーの遺伝子発現低下を確認
最後にGuttman-Yassky氏らは、42例（DFK 0.25mg群 9例、同0.5mg群11例、同1.0mg群10例、プラセボ群12例）の皮膚病変と病変隣接部から採取した検体を用いてRNAシークエンス解析を実施。ベースラインと12週後のトランスクリプトーム（transcriptome）を検討した（DFK 3群をまとめてプラセボ群と比較）。
詳細な解析の結果、プラセボ群と比べDFK群では、瘙痒に関連するマーカー（IL-31、Oncostatin Mなど）や炎症に関連するTh2パスウェイがダウンレギュレート（下方制御）されていること、Claudin（CLDN23、CLDN1、P<0.05）やギャップ結合蛋白（GJB）3（P＜0.1）、GJB5（P＜0.1）、タイト結合蛋白（TJP）B3（P＜0.1）、カドヘリン22（P＜0.1）の発現がアップレギュレート（上方制御）されていることが確認された。
以上の知見を踏まえ、同氏らは「今回の試験で臨床的改善が得られたこと、瘙痒に関連したマーカーのダウンレギュレーションが確認されたことは、DFK治療がADに伴う瘙痒感に影響を及ぼすことを示唆するものである」と結論。「ADに伴う瘙痒治療薬としての経口DFKの検討を継続すべきである」と付言している。
